En octobre 2017, Sam Burns a fait ses débuts sur le PGA Tour en tant que professionnel au Sanderson Farms Championship. Après avoir terminé 43ème, il a joué une semaine plus tard au Shriners Hospitals for Children Open et a terminé 20ème. Burns a obtenu des départs garantis pour les 12 premiers événements du Web.com Tour de la saison 2018 grâce à sa 10ème place lors de la dernière étape du tournoi de qualification du Web.com Tour. Il a terminé 2ème au Colombia Championship en février 2018. Burns a terminé 7ème au Honda Classic avec Tiger Woods comme partenaire de jeu lors du dernier tour, ce qui lui a valu une invitation au Valspar Championship, où il a terminé 12ème. Burns a remporté sa première victoire professionnelle au Savannah Golf Championship 2018 sur le Web.com Tour. Il a gagné sa carte sur le PGA Tour à la fin de la saison 2018 du Web.com.

En mai 2021, Burns a remporté le Valspar Championship pour sa première victoire sur le PGA Tour. Sam Burns a joué un dernier tour de 68 pour gagner avec 3 coups d’avance sur Keegan Bradley. Deux semaines plus tard, Burns a terminé deuxième derrière K.H. Lee au AT&T Byron Nelson.

Le 3 octobre 2021, Burns a remporté son deuxième titre sur le circuit de la PGA au Sanderson Farms Championship à Jackson, Mississippi. Il a entamé le dernier tour avec un coup de retard sur le leader, mais a pris la tête et s’est ensuite détaché avec une série de quatre birdies en cinq trous sur le retour du parcours.

Le 20 mars 2022, Burns a conservé son titre au Valspar Championship, en battant Davis Riley en Playoff. C’est donc son 3ème titre sur le PGA Tour. Cette victoire le propulse dans le Top 10 mondial !