Cantlay a remporté sa première victoire professionnelle lors du Colombia Championship 2013, un événement du Web.com Tour. Il a participé aux Web.com Tour Finals et a terminé 11e pour obtenir sa carte du PGA Tour pour 2014. Lors de la saison 2013-14, il n’a joué que cinq événements en raison d’une blessure au dos et a obtenu une prolongation médicale de 11 événements. Il ne participe qu’à un seul tournoi la saison suivante, fin 2014, mais ne joue pas du tout en 2015 ou 2016. Au début de la saison 2017, il restait dix départs sur son extension médicale.

En février 2016, son caddie, Chris Roth, a été tué dans un accident avec délit de fuite à Newport Beach, en Californie, alors que Roth et Cantlay étaient sortis en ville. Roth avait été un coéquipier de Cantlay au lycée et avait été caddie pour lui dans sa carrière amateur et professionnelle. Ce n’est qu’en 2018 qu’il débloque son compteur de victoire sur le PGA Tour ! 

Le 05 septembre 2021, à l’âge de 29 ans, il remporte son  cinquième titre sur le PGA Tour lors du TOUR Championship sur le parcours d’East Lake à Atlanta. Cette victoire lui permet de remporter la FedEx Cup pour la première fois de sa carrière !